Non-criteria Antiphospholipid Antibodies: a narrative review

SUMMARY The 2006 Revised Sapporo Classification Criteria for Definite Antiphospholipid Syndrome included as laboratory criteria the tests for antiphospholipid antibodies whose accuracy was regarded as satisfactory according to the evidence available at that time. In practice, however, the sensitivity and specificity of these "criteria" of antiphospholipid antibodies are sometimes insufficient for identifying or ruling out antiphospholipid syndrome. It has been studied whether the accuracy of the laboratory diagnosis of the syndrome could be improved by testing for non-criteria antiphospholipid antibodies. In this work, we review evidence on the clinical associations and diagnostic value of the most commonly studied non-criteria antibodies, namely: antiphosphatidylethanolamine, anti-annexin A5, anti-prothrombin, anti-phosphatidylserine/prothrombin complex, IgA anticardiolipin, and IgG anti-domain I of the β2 glycoprotein antibodies.

RESUMO A classificação de Sapporo revisada para a síndrome antifosfolipídica definida de 2006 incluiu como critérios laboratoriais aqueles testes para anticorpos antifosfolípides cuja acurácia era considerada satisfatória de acordo com a evidência então disponível. Porém, na prática, a sensibilidade e especificidade desses anticorpos antifosfolípides "critério" são por vezes insuficientes para identificar ou descartar a síndrome antifosfolípide. Tem-se estudado se a acurácia do diagnóstico laboratorial da síndrome poderia ser melhorada por meio da testagem de anticorpos antifosfolípides não critério. Neste trabalho revisamos a evidência a respeito das associações clínicas e valor diagnóstico dos anticorpos não critério mais estudados, nomeadamente: anticorpos antifosfatidiletanolamina, antianexina A5, antiprotrombina, anticomplexo fosfatidilserina/protrombina, IgA anticardiolipina e IgG antidomínio I da anti-β2 glicoproteína I.

Lúpus eritematoso sistêmico e gravidez: uma revisão da literatura / Lupus erythematosus and pregnancy: a review of the literature

INTRODUÇÃO: O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença autoimune, crônica, com envolvimento variável dos órgãos, principalmente pele e articulações, que afeta, predominantemente, mulheres jovens em idade reprodutiva associação do lúpus eritematoso sistêmico e gravidez é relativamente frequente, uma vez que não há diminuição da fertilidade nas pacientes. OBJETIVOS: Revisar as evidências disponíveis na literatura a cerca das situações clínicas e complicações que podem ocorrer durante o período gestacional de pacientes com lúpus eritematoso sistêmico, como a Síndrome do Anticorpo Antifosfolípide (SAF), a nefrite lúpica e o lúpus neonatal, a correlação entre a atividade do lúpus eritematoso sistêmico e a gravidez, além do uso de medicamentos no período da gestação. MÉTODOS: Foram utilizados banco de dados da Medline, Lilacs, Conchrane, Science Direct e PubMed, fazendo a seleção de artigos de revisão e estudos clínicos randomizados. Foram selecionados 23 artigos dos últimos 10 anos, sendo 21 na língua inglesa e 2 na língua portuguesa, seguindo a classificação Qualis (Capes): A1, A2 e B1. RESULTADOS: Estudos demonstraram a o impacto negativo da gravidez sobre a atividade da doença. Abortamento, natimorto, bebês pequenos para a idade gestacional, prematuridade e pré-eclâmpsia são as principais complicações que podem ocorrer na gestação de paciente com lúpus eritematoso sistêmico. As principais complicações relacionadas à Síndrome do Anticorpo Antifosfolípide relatadas na literatura foram aborto fetal precoce, início precoce de pré-eclâmpsia, retardo do crescimento intrauterino, descolamento prematuro da placenta e parto prematuro. Em relação aos medicamentos, os estudos apontam para a necessidade do uso da aspirina e da heparina de baixo peso molecular para a profilaxia de complicações da Síndrome do Anticorpo Antifosfolípide na gravidez, além do uso dos corticosteroides fluorados para o tratamento da doença em atividade. O uso da hidroxicloroquina em caso de atividade da doença durante a gestação também está indicado. Foram encontradas divergências quanto ao uso da azatioprina e da ciclofosfamida, havendo consenso quanto à contraindicação do metotrexato. CONCLUSÃO: A exacerbação do lúpus eritematoso sistêmico ocorre principalmente quando a doença não está bem controlada, sendo importante o aconselhamento destas pacientes, para que a concepção ocorra apenas quando o lúpus eritematoso sistêmico estiver inativo por pelo menos seis meses. O lúpus A nefrite lúpica, o lúpus neonatal e Síndrome do Anticorpo Antifosfolípide são condições que podem estar presentes em gestação de paciente com lúpus eritematoso sistêmico. A hidroxicloroquina não deve ser interrompida para que não haja exacerbação da doença. A maioria dos imunossupressores, como o metrotrexato e a ciclofosfamida, são contraindicados na gravidez.

INTRODUCTION: The systemic lupus erithematosus (SLE) is a autoimmune disease, chronic, with variable involvement of organs, especially skin and joints, which predominantly affects young women of reproductive age. The association of Systemic Lupus Erithematosus and pregnancy is relatively frequent, since there is no decrease in patients fertility. GOALS: Review the evidence in the literature about the clinical situations and complications that can occur during pregnancy in patients with Systemic Lupus Erithematosus, like the Antiphospholipid Antibody Syndrome (APS), thelupus nephritis and the neonatal lupus, the correlation between the activity of lupus and pregnancy, besides the use of drugs in the period of gestation. METHODS: Were used database from Medline, Lilacs, Cochrane, Science Direct and PubMed, making the selection of review articles and randomized clinical trials. Twenty-three articles were select, published over the past 10 years, with 21 in the English language and 2 in Portuguese, following the Qualis classification (Capes): A1, A2 e B1. RESULTS: Most articles show a negative impact of pregnancy on the disease activity. Abortion, stillbirth, small babies for the gestational age, preterm birth and preeclampsia are the major complications that may occur in pregnant patients with Systemic Lupus Erithematosus. Major complications related to APS in the literature were early miscarriage, early onset preeclampsia, intrauterine growth retardation, placental abruption and preterm delivery. Among medications used to treat Systemic Lupus Erithematosus and related diseases, aspirin and low molecular weight heparin may be used for the prophylaxis of complications of Antiphospholipid Antibody Syndrome and fluorinated corticosteroids for the reatment of disease activity. Hydroxychloroquine is also indicated to treat Systemic Lupus Erithematosus exacerbation during pregnancy. Differences were found, regarding the use of azathioprine and cyclophosphamide. However there is consensus regarding the contraindication of methotrexate. CONCLUSIONS: The exacerbation of Systemic Lupus Erithematosus occurs mainly when it is not well controlled. Being important the counseling of these patients that conception should occur at least after 6 months of inactivity. Nephritis, neonatal lupus and Antiphospholipid Antibody Syndrome are conditions that may be present in pregnant women with Systemic Lupus Erithematosus. Hydroxychloroquine should not be interrupted in order to prevent exacerbation of Systemic Lupus Erithematosus. The majority of immunosuppressive drugs such as cyclophosphamide and methotrexate, are contraindicated in pregnancy.

Anticardiolipin antibodies and recurrent spontaneous abortion in Brazilianwomen / Anticardiolipin antibodies and recurrent spontaneous abortion in Brazilianwomen

Aims: To determine the frequency of anti-cardiolipin antibodies (aCL) in women with previous history of recurrent spontaneous abortion (RSA).Methods: Medical records from pregnant women seen from April 2005 to December 2008 at the High-Risk Pregnancy Unit at the Hospital de Base from FUNFARME (Fundação Faculdade Regional de Medicina), in São José do Rio Preto, São Paulo, Brazil, were revised. Patients olderthan 18 years who had at least two spontaneous abortions and who were tested for aCL wereincluded in the study. Data on maternal age, number of miscarriages and the results of serological tests for aCL were recorded. The exact Fisher's test was used to compare the results. A p value less than 0.05 was considered significant.Results: During the study period a total of 294 pregnant women were seen, from whom 44 consecutive women fulfilled the inclusion criteria. The overall mean age was 33.8±5.4 years (range: 22 to 44; median: 34). Eighteen (40.9%) patients were reagent for aCL and 26 (59.1%) non-reagent,and the difference between their mean age was not statistically significant (reagent: 34.6±5.8 years; non reagent: 33.2±5.2 years, p=0.4001). Fourteen (77.8%) patients presented IgM aCL and six (33.2%), IgG aCL. Two patients (11%) were reagent for both IgM and IgG aCL. In the most of cases the aCL antibody titers were compatible with low risk for pregnancy morbidity. The number of abortions ranged from two to six. The average number of abortions among those reagent for aCL was 3.5±1.1 and in those non-reagent was 2.9±1.1 (p=0.0813). Conclusions: The frequency of aCL was elevated among patients with a history of RSA,especially those having higher number of fetal losses. Among women with at least two spontaneousabortions, the mean number of abortions was not significantly different between those reagent for aCL and those non reagent.

Objetivos: Avaliar a frequência de anticorpos anticardiolipina (aCL) em mulheres comhistória prévia de aborto espontâneo recorrente (AER).Métodos: No período de abril de 2005 a dezembro de 2008 foram avaliados os dados deprontuários de gestantes atendidas no Ambulatório de Gestação de Alto Risco do Hospital de Baseda Fundação Faculdade Regional de Medicina (FUNFARME), em São José do Rio Preto, SãoPaulo, Brasil. Foram incluídas neste estudo pacientes com idade acima de 18 anos que tiveram pelomenos dois abortos espontâneos e foram avaliadas para aCL. O teste exato de Fisher foi usado paracomparar os resultados. Valor de p menor que 0,05 foi considerado significante.Resultados: Um total de 294 mulheres gestantes foram avaliadas durante o período doestudo, das quais 44 atendiam aos critérios de inclusão. A média de idade foi 33,8±5,4 anos(variação: 22 a 44; mediana: 34). Dezoito pacientes (40,9%) foram reagentes para aCL e 26 (59,1%)não reagentes, e a diferença entre a média de idade não foi estatisticamente significante (reagentes:34,6±5,8 anos; não reagentes: 33,2±5,2 anos, p=0,4001). Quatorze (77,8%) pacientes apresentaramaCL IgM e seis (33,2%) aCL IgG. Duas pacientes (11%) foram reagentes para ambas as classes deaCL, IgM e IgG. Na maioria dos casos os títulos de anticorpos aCL foram compatíveis com baixorisco para morbidade na gravidez. O número de abortos variou de dois a seis. O número médio deabortos entre as reagentes para aCL foi de 3,5±1,1 e entre as não reagentes foi de 2,9±1,1(p=0,0813).Conclusões: A frequência de aCL foi alta entre as pacientes com história de AER,especialmente entre aquelas que tiveram um maior número de perdas fetais. Entre as mulheres compelo menos dois abortos espontâneos, a média do número de abortos não foi significativamentediferente entre aquelas reagentes e não reagentes para aCL.

Anticorpos antifosfolipídeos em pacientes gravemente enfermos / Antiphospholipid antibodies in critically ill patients

Os anticorpos antifosfolipídeos são responsáveis por um amplo espectro de manifestações clínicas. A trombose venosa, arterial e microvascular, e casos graves e catastróficos são responsáveis por importante morbidade/mortalidade. Por meio da conexão dos sistemas imune, inflamatório e hemostático, é possível que esses anticorpos contribuam para o desenvolvimento de disfunções orgânicas e sejam associados com um pior prognóstico, tanto em curto quanto em longo prazos, em pacientes gravemente enfermos. Realizamos uma pesquisa do período entre janeiro de 2000 e fevereiro de 2013, utilizando a base de dados PubMed/MedLine, para avaliar a frequência de anticorpos antifosfolipídeos em pacientes gravemente enfermos e seu impacto nos desfechos desses pacientes. Encontramos apenas oito estudos originais envolvendo pacientes gravemente enfermos. Contudo, o desenvolvimento de anticorpos antifosfolipídeos parece ser frequente em pacientes gravemente enfermos, sendo porém necessários mais estudos para esclarecer seu papel patogênico e suas implicações na prática clínica.

Antiphospholipid antibodies are responsible for a wide spectrum of clinical manifestations. Venous, arterial and microvascular thrombosis and severe catastrophic cases account for a large morbidly/mortality. Through the connection between the immune, inflammatory and hemostatic systems, it is possible that these antibodies may contribute to the development of organ dysfunction and are associated with poor short and long-term prognoses in critically ill patients. We performed a search of the PubMed/MedLine database for articles written during the period from January 2000 to February 2013 to evaluate the frequency of antiphospholipid antibodies in critically ill patients and their impact on the outcomes of these patients. Only eight original studies involving critically ill patients were found. However, the development of antiphospholipid antibodies in critically ill patients seems to be frequent, but more studies are necessary to clarify their pathogenic role and implications for clinical practice.

Sneddon's syndrome: case report and review of its relationship with antiphospholipid syndrome / Síndrome de Sneddon: relato de caso e revisão sobre a relação com a síndrome do anticorpo antifosfolipídio

The Sneddon's syndrome is a rare disorder characterized by the occurrence of cerebrovascular disease associated with livedo reticularis. The antiphospholipid syndrome is the most frequent type of acquired thrombophilia, defined by the occurrence of thrombosis or pregnancy morbidity in the presence of persistently positive antiphospholipid antibodies. Approximately 80% of Sneddon's syndrome patients have an antiphospholipid antibody marker. These antibodies may play a pathogenetic role in some cases of Sneddon's syndrome, and many authors consider these two syndromes as the same entity. Although clinical features of antiphospholipid syndrome and Sneddon's syndrome may overlap, there is a distinction between clinical and laboratory evidence suggesting that these two entities are different diseases. A recent finding of coagulopathies, including elevated levels of coagulation factor VII, decreased levels of protein S, and activated protein C in Sneddon's syndrome patients suggested a possible biological link between the vasculopathy and a primary coagulopathy. Moreover, the clinical course seems to be progressive in Sneddon's syndrome patients and includes increase of disability and cognitive deterioration, more arterial involvement, and the antiphospholipid syndrome shows a more benign course. Both syndromes share clinical and laboratory features, and whether Sneddon's syndrome represents a spectrum of antiphospholipid syndrome remains unclear. Sneddon's syndrome patients have a worse prognosis and may represent a subgroup of patients who demands more rigorous follow-up. It is important to recognize the Sneddon's syndrome, particularly because stroke episodes may be prevented through appropriate treatment.

A síndrome de Sneddon é um distúrbio raro caracterizado pela ocorrência de doença cerebrovascular associada a livedo reticular. A síndrome do anticorpo antifosfolipídio é o tipo mais frequente de trombofilia, definida pela ocorrência de trombose ou morbidade gestacional na presença de anticorpos antifosfolípides persistentemente positivos. Aproximadamente 80% dos pacientes com síndrome de Sneddon apresentam um marcador de anticorpo antifosfolipídio. Esses anticorpos podem exercer um papel fisiopatológico em alguns casos de síndrome de Sneddon, e muitos autores consideram essa síndrome e a síndrome do anticorpo antifosfolipídio a mesma entidade. Apesar de os quadros clínicos das suas síndromes poderem se sobrepor, há evidência clínica e laboratorial distintiva, sugerindo que as duas entidades são doenças diferentes. Um achado recente de coagulopatia, incluindo níveis elevados do fator VII de coagulação, diminuição dos níveis da proteína S, e proteína C ativada em pacientes com síndrome de Sneddon, sugeriu uma possível ligação biológica entre a vasculopatia e coagulopatia primária. Além disso, o curso clínico pareceu ser progressivo em pacientes com síndrome de Sneddon, visto que há aumento de incapacidade e deterioração cognitiva, além de maior envolvimento arterial, enquanto a síndrome do anticorpo antifosfolipídio apresenta um curso mais benigno. Ambas as síndromes compartilham características clínicas e laboratoriais; até qual ponto a síndrome de Sneddon representa um espectro da síndrome do anticorpo antifosfolipídio permanece desconhecido. Os pacientes com a primeira síndrome apresentam pior prognóstico e podem representar um subgrupo de pacientes que requer um seguimento mais rigoroso. É importante reconhecer a síndrome de Sneddon já que os episódios de acidente vascular cerebral podem ser prevenidos com a terapia apropriada.

Síndrome do anticorpo antifosfolípide: relato de caso e revisão da literatura / Antiphospholipid antibody syndrome: case report and review of the literature

A síndrome do Anticorpo Antifosfolípide (SAF) é doença autoimune de manifestações clínicas abrangentes e exuberantes, frequentemente associadas ao lúpus eritematoso sistêmico (LES). Associa-se com a presença de anticorpos antifosfolípides e acomete mais as mulheres. Seu diagnóstico é definido pela presença de pelo menos um critério clínico e um laboratorial. Este consiste na detecção dos anticorpos antifosfolípides (APL), que são o anticoagulante lúpico (AL), o anticorpo anticardiolipina (ACL) e anticorpos dirigidos a várias proteínas, principalmente beta 2-glicoproteína I (ß2GPI). Esses anticorpos são fatores de risco independentes para trombose e complicações gestacionais. A doença pode ocorrer em sua forma primária ou pode associar-se com outras condições clínicas, especialmente a autoimune, neoplásica ou infecciosa. Outra forma possível é a catastrófica, na qual se observa oclusão vascular aguda em múltiplos órgãos e sistemas, como púrpura trombótica trombocitopênica. O paciente com SAF deve ser tratado quando apresentar as repercussões clínicas da doença.

The Antiphospholipid Antibody Syndrome (APS) is an autoimmune disease with clinical manifestations ranging varying levels of activity, and it is often associated with Systematic Lupus Erythematosus (SLE). APS is associated with the presence of antiphospholipid antibodies (APL) and is more common amongst women. The diagnosis requires both one clinical criterion and one laboratorial confirmation. These are the detection of antiphospholipid antibodies (APL), which are the lupus anticoagulant (LA), anticardiolipin antibodies (ACL), and antibodies against various proteins, especially beta 2-glycoprotein I (ß2GPI). These antibodies are independent risk factors for thrombosis and pregnancy complications. The disease can occur in its primary form or in association with other medical conditions, particularly with other autoimmune, neoplastic or infectious disease. Another possible form is the catastrophic form of the disease in which patients develop a clinical condition characterized by acute vascular occlusion in multiple organs and systems, such as thrombotic thrombocytopenic purpura. Patients with APS diagnosis must be treated when presenting clinical manifestations of the disease.

Abortamento habitual III - Trombofilias e fatores imunológicos / Habitual abortion III - Thrombophilia and imunologic factors

A associação dos anticorpos antifosfolípides, em particular o anticorpo anticardiolipina e o anticoagulante lúpico, com o abortamento habitual, bem como a eficácia do tratamento com a associação de heparina e ácido acetilsalicílico em baixa dose durante a gravidez estão respaldadas em fortes evidências clínicas. A participação e a eficácia do tratamento de outras trombofilias, tais como o fator V de Leiden, resistância à proteína C ativada, mutação do gene da protrombina e deficiência de proteína S, embora sugerida em alguns estudos, ainda não estão claramente estabelecidas. Não existe até o momento indicações de que alterações aloimunes possam ser causa de abortamento habitual. O tratamento empírico dessas alterações com imunoglobulina endovenosa ou transfusão de linfócitos paternos não tem melhorado os resultados obstétricos das mulheres com perdas recorrentes.

The association of antiphopholipid antibodies, specially the anticardiolipin antibody and lupus anticoagulant, with habitual abortion, as well as the efficacy of the treatment with heparin and low-dose aspirin during pregnancy are based in strong clinical evidence. The role and efficacy of the treatment of other thrombophilias, such as factor V Leiden, resistance to activated C protein, mutation of prothrombin gene and deficiency of protein S, althrough suggested in some studies, are not clearly established. There is no evidence, so far, that aloimmune alterations can be cause of habitual abortion. The empirical treatment of these alterations with IV immunoglobulin of paternal leukocyte transfusion have not improved obstetrical results in women with recurrent miscarriage.